注射剂一致性评价滤芯滤膜要求

㈠ 车间洁净度达10万级，1万级是什么意思

1万级：微生物最大允许数：100浮游菌/立方米 ；适用场合：小容量注射剂灌装车间，直接接触药品的包装材料最终处理车间。

车间洁净度指车间空气净化等级。您客户那里的10万级车间指微生物最大允许数为500浮游菌/立方米，一般为注射剂浓配车间。

具体界定如下：

1、1万级：微生物最大允许数：100浮游菌/立方米 ；适用场合：小容量注射剂灌装车间，直接接触药品的包装材料最终处理车间。

2、10万级：微生物最大允许数：500浮游菌/立方米； 适用场合：注射剂浓配车间。

3、30万级：微生物最大允许数：1000 浮游菌/立方米；适用场合：丸剂、颗粒包装车间。

4、100级：微生物最大允许数：5浮游菌/立方米；适用场合：大容量注射剂的灌装车间。

(1)注射剂一致性评价滤芯滤膜要求扩展阅读：

洁净室气流组织考虑原则：

1、当产品要求洁净度为100级时，选用层流流型；当产品要求洁净度为1000~100000级时，选用乱流流型。

2、减少涡流，避免把工作区以外的污染物带入工作区。

3、为了防止灰尘的二次飞扬，气流速度不能过大。乱流洁净室的回风口不应设在工作区的上部。宜在地板上或侧墙下部均匀布置回风口。

4、工作区的气流应均匀，流速必须满足工艺和卫生的要求；洁净气流应尽可能把工作部位围罩起来，使污染物在扩散之前便流向回风口。

5、 工作设备布置时要留有一定的间隔，为送、回风口的布置和气流的通畅创造条件：气流组织设计时要考虑高大设备对气流组织的影响。

6、洁净工作台不宜布置在层流洁净室内。当布置在乱流洁净室时，宜将其置于工作区气流的上风侧，以提高室内的空气洁净度。

7、 洁净室内有通风柜时，宜置于工作区气流的下风侧，以减少对室内的污染。

㈡ 中药注射剂的技术要求中对制备工艺有何要求

一、药学研究

(一)原料

1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。

2.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。

3.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植(GAP)的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。

处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。

4.中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量。

5.处方中含有批准文号管理原料的，应固定合法来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求；应提供生产企业资质证明文件、原料执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。

(二)辅料及包装材料

1.中药注射剂用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。

2.注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。

3.注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准(注射用)或注射用要求。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。应提供详细的精制工艺、内控标准及其依据。

4.注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。

(三)生产工艺

1.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。

2.中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际现行生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。

3.生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，并符合药用要求。用于配液的还应符合注射用要求，必要时应进行精制，并制订相应的标准。

4.法定标准中明确规定使用吐温-80作为增溶剂的，应规定使用剂量范围，并进行相应研究和质量控制。

5.生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原(或细菌内毒素)污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确规定除热原(或细菌内毒素)的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。应提供相关研究资料。

6.生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法去除注射剂中的高分子杂质(包括聚合物等)的，应不影响药品的有效成分。应明确相关方法和条件，如滤器、滤材的技术参数(包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等)等，说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。

生产工艺过程中可在不影响药品有效成分的前提下，去除无效的已知毒性成分，并进行相应研究。

7.注射剂生产的全过程均应严格执行GMP相关要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求(小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10-3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6)，并提供充分的灭菌工艺验证资料。

(四)质量研究

注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。

1.质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。

2.注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异，同品种中应以质量控制水平较好的作为评价依据。

3.应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。

(五)质量标准

应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。

1.质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点，并能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。

以药材或饮片投料的，为保证质量稳定，应制订中间体的质量标准。质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等指标。

2.质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证，符合相应的要求。

3.制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。

4.检查项除应符合《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应符合“中药注射剂安全性检查指导原则”所规定的项目，此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。

对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份，应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂，应采用挥发性成份总量替代总固体检查。必要时，应建立高分子量物质检查项。

5.原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成分，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检测不同大类成分的需要。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90%，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的评价可采用相对峰面积、相对保留时间、非共有峰面积或者相似度等指标进行评价。同时，也可根据产品特点增加特征峰比例等指标及指纹特征描述，并规定非共有峰数及相对峰面积。指纹图谱的评价还可选用对照提取物对照的方法。

6.有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90%。多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异，同品种中应以质量控制水平较好的作为评价依据。

多成份制成的注射剂应分别采用专属性的方法(如HPLC和/或GC等定量方法)测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，还应建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。处方药味中含有单一已上市注射剂成份的，应建立其含量测定方法。含量测定项应确定合理的含量限度范围(上下限)。

(六)稳定性研究

1.注射剂的稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。

2.应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料。

3.给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。

二、非临床安全性研究

1.对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性的进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。

2.中药注射剂如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验。根据遗传毒性试验结果考虑是否进行生殖毒性试验、致癌试验。

3.长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。2005年7月1日以后进行的急性毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。

4.制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察，并提供三批样品相关研究资料。

5.如注射剂所用辅料用量超过常规用量，应提供非临床安全性试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。

三、临床研究

对中药注射剂临床安全性、有效性的研究和评价应基于药品说明书功能主治范围。说明书中的功能主治、给药途径和用法用量等都应有充分的临床试验数据支持。

中药注射剂在上市前应完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，对已经完成上述研究的应按《中药、天然药物注射剂基本技术要求》提供相应的临床研究总结资料。上市后已按法规要求正在进行或已经完成Ⅳ期临床试验的，应提供相应的临床研究总结资料。未进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的，应进行上市后临床研究。

(一)以安全性评价为主要目的的临床研究主要考察广泛使用条件下药品的安全性，主要研究不良反应情况(包括不良反应类型、不良反应发生率、不良反应影响因素等)及对特殊人群的影响。不良反应影响因素主要研究稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度、与临床常用药品的配伍禁忌。

以安全性评价为目的的临床研究可采用观察性或实验性多种药物流行病学设计方法。可采用主动监测研究方法，并结合自发报告系统数据和文献研究数据进行研究。主动监测为非干预性、观察性研究，对一定时间、一定范围内收集的病例进行回顾性研究，或根据需要进行前瞻性监测研究，获取与安全性相关的监测信息。为达到研究目的，主动监测应遵循药物流行病学的研究方法，并且需要足够的样本量。对于每个特定目的，其样本量也应符合统计学要求。

对于在非临床安全性研究中和临床使用或监测中已经发现安全性风险信号的，应结合研究目的有针对性的开展干预性的临床试验。

对上市后药品临床研究要充分考虑研究的目的、设计、实施、数据管理、统计分析、结果报告、质量控制等方面因素，以便判定证据是否充分、证据是否支持研究结论。

(二)以有效性为主要目的的临床研究应结合临床研究的目的进行设计和研究。临床有效性研究一般应为随机盲法对照试验，临床研究需符合《药物临床试验质量管理规范》。

1.单纯证明已上市中药注射剂的有效性为目的的临床研究，在符合伦理学的前提下，应尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照研究。根据已上市品种适应症的情况，合理选择验证的适应症，每个适应症单独进行临床研究，病例数需符合统计学要求。临床研究结果主要疗效指标需优于安慰剂，且具有临床价值。

2.对已上市同类注射剂进行比较的临床研究：相同给药途径、相同适应症的已上市注射剂，相互对照，临床试验目的是证明该注射剂与同类注射剂比较在有效性或安全性方面的优势与特色，病例数需符合统计学要求，主要疗效指标需优于对照药。
(三)临床研究与药品说明书

药品说明书的内容应符合《药品说明书和标签管理规定》(局令第24号)的要求，并应有研究数据的支持，特别是临床研究数据，药品说明书中功能主治、用法用量等项内容应与国家批准的药品说明书一致。除增加安全性信息外，变更功能主治、用法用量等项内容应提供批准证明文件。

1.功能主治：应有充分的数据支持。

2.用法用量：应详细描述临床应用前药物的配制、稀释的方法、稀释的溶液、稀释的浓度，药液配制后的存放时间、使用前需要对药物性状的观察，滴注的速度、每次用药的间隔时间，必要时应提供研究和文献资料。

3.不良反应：应说明产品上市后安全性研究中涉及关联性评价为“可能”、“很可能”、“肯定”的全部不良反应，并注明十分常见、常见、偶见、罕见的不良反应发生率，不良反应类型，不良反应的严重程度和转归。应特别注重对过敏反应以及脏器损害情况的研究。

4.禁忌：应说明由于安全性原因不能使用的人群，配伍禁忌。

5.注意事项：应说明给药方式、合并用药对过敏反应的影响、不适宜人群、救治方法等。

6.药物相互作用：应说明可影响中药注射剂安全性和有效性的药物或食物配伍信息。重点观察与临床常用药品配伍禁忌。

7.儿童用药：应说明儿童用药的安全性信息及注意事项，并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料，说明书应阐明尚未有儿童使用的临床研究资料。

8.孕妇及哺乳期妇女用药：应说明孕妇及哺乳期妇女用药的安全性信息及注意事项，并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料，说明书应阐明尚未有孕妇及哺乳期妇女使用的临床研究资料。

9.老年患者用药：应说明老年患者用药的安全性信息及注意事项，并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料，说明书应阐明尚未有老年患者使用的临床研究资料。

四、企业对药品风险的控制能力

在上述工作的基础上，应主动跟踪药品上市后的安全性信息，按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的要求主动开展监测工作，制定《风险管理计划》，提供可行有效的风险控制措施。有关要求如下：

1.应主动收集报告。应根据销售范围确定主动收集报告的对象，并主动收集用药信息。

2.应辅导医生根据说明书内容正确使用药品，并告知患者用药的风险。

3.应建立严重不良事件及群体不良事件处理程序。建立有效的工作机制及时获知、报告及处理严重不良事件及群体不良事件。告知用药单位在使用前应制定有效的抢救预案。

4.可疑即报及定期报告。出现任何用药后的安全性信息都要本着可疑即报的原则进行报告，严重事件及群体事件要立即报告。

5.及时分析评价不良事件，开展相关研究。及时分析不良事件与药品的相关性及成因，控制风险相对应的因素。继续开展相关安全性研究，包括文献研究、试验研究、上市后研究等。根据研究评价结果采取必要的风险控制措施。

6.应建立有效的专项组织机构，保障监测工作顺利开展。专项组织机构应落实工作负责人及具体实施人员，建立相关工作制度，形成常规工作态势。告知用药单位、营销单位、监管部门专项组织机构涉及人员的联系方式。

五、企业对本品的研究综述

应说明本品药学研究、非临床研究、临床研究、上市后监测情况、文献研究情况，并对其安全性、有效性和质量可控性进行总体评价。

㈢ 化药注射剂 一致性评价工作加速

业内观望两年有余的注射剂一致性评价有了新进展。国家药监局10月15日发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》和《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿)》两份文件。征求意见时间为一个月。《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》涵盖参比制剂、处方工艺技术要求、原辅包质量控制技术要求、质量研究与控制技术、稳定性研究技术要求等多项内容。这两份文件征求意见稿下发意味着注射剂一致性评价相关工作有望提速。

推进一致性评价

据米内网数据，2018年化药注射剂在国内市场(公立医疗机构终端+城市零售药店终端)的用药规模达6264.04亿元。从年增长率看，化药注射剂在公立医疗机构终端的增速逐年放缓，在城市零售药店终端逐年加速放量。

注射剂由于其给药特点，各国药监部门均将其视为风险程度较高的品种之一。口服制剂的一致性评价工作自2015年启动以来，相关政策配套和企业实施一直稳步推进。但在化药注射剂领域，自2017年国家药监局药品审评中心(简称“CDE”)发布征求《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》意见的通知以来，受限于各种因素制约，一直未有专门针对注射剂一致性评价具体的指导性文件出台。此次发布两个征求意见稿，标志着后续注射剂一致性评价工作有望提速。

仿制药是指具有与原研药品相同的活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。仿制药应与原研药品质量和疗效一致，可替代原研药品发挥相同的临床疗效。仿制药在我国的临床用药中占主导地位。

注射剂指药物与适宜辅料制成的供注入机体内的无菌制剂，主要包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。因其直接注射入血管、组织或器官，吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，药物直接进入血液循环发挥药效，是临床使用中风险较高的剂型，其研发和生产的技术要求相应更为严格。此次化学仿制药注射剂一致性评价，没有像此前口服固体制剂一样限定289个品种首批开展，除了提到氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原则上不纳入一致性评价范围，这意味着几乎所有化学仿制药注射剂均要开展一致性评价。

提升注射剂仿制药质量

此次发布的一致性评价技术要求(征求意见稿)，要求企业全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值，对参比制剂、处方工艺、原辅包、质量研究与控制、稳定性及特殊注射剂/改规格注射剂等方面都明确了具体的要求，并明确了可以豁免的品种。

整体来看，此次文件对于国内企业涉及注射剂的原料药、辅料、包材、灌装等工艺以及改规格、改基团品种都提出了更高的要求。推动国内化学仿制药的立项从“仿标准”到“仿质量”升级，建立和健全注射剂仿制研发的风险质控体系，全面提升我国注射剂仿制药的质量水平。

纵观A股各大药企，2018年5月，普利制药的注射用阿奇霉素成为首个按照补充申请通过一致性评价的注射剂。

根据药智数据统计，截至9月末，国家药监局注射剂一致性评价申报获受理的受理号共计434个，涉及120个品种。从企业申报数量来看，科伦药业、齐鲁制药、中国生物制药、扬子江、豪森药业、恒瑞医药等行业龙头企业的申报数量居前。目前仅有注射用阿奇霉素按照补充申请通过一致性评价，其余9个注射剂过评品种均是以化药新注册分类获批生产(视同通过一致性评价)。

行业三大走向

中国药科大学国际医药商学院教授陈永法分析称，注射剂一致性评价工作开展以后，行业将现三大发展走向。

首先，每个注射剂品种的市场将被少数企业瓜分，行业集中度将大幅提升。

《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》仅将氯化钠注射液、葡萄糖注射液等极少数品种未纳入一致性评价范围。这意味着几乎所有注射剂品种都须开展一致性评价。而国家规定“同品种药品通过一致性评价的企业达到3家以上，在集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种”。目前国内32个省(市、区)都已落实该政策。可以预见，随着注射剂品种大范围一致性评价的开展，率先通过再评价的前三家企业将瓜分某一注射剂市场，拥有该品种的剩余企业可能面临出局。

其次，国产注射剂的质量和疗效将有所保障，原研药被逐步替代。国家对注射剂一致性评价的技术要求严格参照欧美药品监管法，确保通过一致性评价的注射剂的质量和疗效与原研药相当。在此基础上，“对通过一致性评价的产品在招标采购和医保支付等方面给予和原研药同等待遇”、“药品专利链接和试验数据保护”等政策，为仿制药替代原研药创造了良好的外部环境。在诸多利好条件下，国产注射剂将逐步替代原研药，有望打破原研产品的垄断局面。

第三，受政策驱动或产品质量提升的影响，更多本土企业将进军海外市场。受“支持中国境内企业生产的在欧盟、美国或日本批准上市的药品在中国上市”的政策影响，一些有一定研发实力的企业会利用该政策首先在海外获得认证批文，再向国家药监局申报一致性评价，借此加快审批进程。此外，通过一致性评价的国产注射剂有望实现与原研产品在临床治疗上的相互替代。这将大大提高了我国仿制药的国际竞争力。预计将有更多本土企业尝试开拓海外市场来提高产品销量。

来源: 中国证券报

㈣ “4+7”带量采购品种料扩围 六千亿元注射剂市场将迎价格战

中国证券报记者获悉，目前已在全国31个省市正式铺开的药品带量采购政策，或在明年底进一步扩大品种范围。若注射剂一致性评价工作正式顺利开展，届时将会有部分注射剂品种率先被纳入集采范围。此前进行的全国集采行动中，25个品种几乎都遭遇巨幅降价，降幅最大的品种中标价不及其此前销售价格的10%。

一致性评价与全国集采政策成为多数中小药企的生死局，多数中小企业无法承受如此巨幅的降价空间。未来的药品竞争，主要是研发能力、产品工艺、成本控制和产品梯队之间的竞争。随着集采品种继续扩大，市场将越来越向头部企业集中。

注射剂最快明年进入价格战

中国证券报记者获悉，《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》和《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》两份文件征求意见即将完成，可能在今年底发布正式文件，届时注射剂一致性评价工作将正式开始，部分品种有望在明年底之前率先过评。

药监局工作人员告诉中国证券报记者，一致性评价是对我国仿制药的一次重新洗牌，将全面提升我国仿制药的质量，保证与原研产品质量和疗效一致。从上述两个征求意见的文件内容来看，注射剂一致性评价的技术要求已逐渐与国际要求接轨，将对我国注射剂的研发和生产提出更高的要求。此举也意味着，一旦每个品种有3家企业过评，医保局就可以将其纳入全国集采范围并大幅降价。

据米内网数据，2018年化药注射剂在国内市场(公立医疗机构终端+中国城市零售药店终端)的用药规模达6264.04亿元。

根据药智数据统计，截至今年9月末，药监局注射剂一致性评价申报获受理的受理号共计有434个，涉及120个品种。从企业申报数量来看，科伦药业、齐鲁制药、中国生物制药、扬子江、豪森药业、恒瑞医药等行业内龙头企业的申报数量居前。目前，仅有注射用阿奇霉素按照补充申请通过一致性评价，其余9个注射剂过评品种均是以化药新注册分类获批生产(视同通过一致性评价)。

药监局工作人员告诉中国证券报记者，注射剂的一致性评价相对于口服片剂而言，周期更短、技术难度相对较低、成本相对较低(三四百万元左右)，因此多数企业有能力通过一致性评价，一旦一个品种有三家过评，在全国集采时将面临价格战。

优质龙头将一骑绝尘

“4+7”带量采购强调“量价挂钩”，拿出60%-70%的市场份额作为招标筹码，以达到以量换价的目的。企业一旦中标，会迅速占领市场，而赢得市场的代价就是最大限度降价；一旦落选，则意味着失去市场，面临倒闭的风险。

因此，价格与市场的竞争成为带量采购的关键博弈。在这场博弈中，无数中小药企一方面基于“价”的原因处于劣势，在降低成本、升级药品制作工艺等方面能力有限，又没有足够的经济实力给出低于成本的价格；另一方面基于“量”的原因，即使在价格方面略胜一筹拿下一个采购周期60%-70%的市场份额，也无法保证不会生产低价低质的药品以获得收益平衡。

医保局内部人士告诉中国证券报记者，在药品带量采购政策下，医药企业之间的竞争很大程度是成本的竞争，包括生产成本、采购成本、用人成本等。同时，改变了药品流通模式，切断了药品流通的利益链，医药代表作为医药企业销售人员的作用将下降。

不过，也有一些细分领域所受冲击较小，影响几乎为零。一是具有较强研发能力的医药企业，如恒瑞医药、复星医药等；二是生物制药企业，由于激素类药物、疫苗等没有仿制药，因此无法进入带量采购目录，如长春高新、智飞生物等；三是不以公立医院为主销渠道，而是以药房、诊所等私立医疗机构为主要销售途径的企业，如葵花药业、修正药业、同仁堂等；四是产品竞争较少的药企，如帕罗西丁、赖诺普利的竞争厂家华海药业，马来酸依那普利片的竞争厂家扬子江药业等。

行业兼并重组将大幅提速

带量采购必将导致国内医药行业的重新洗牌，影响最大的就是那些专业化程度较低、生产规模较小、企业运营成本较高的中小型企业。未来，大企业吞并小企业，行业发展趋于集约化和规模化。多位业内人士分析称，一致性评价和全国集采工作进一步扩围后，行业将现三大发展走向。

首先，每一个品种的市场将被少数企业瓜分，行业集中度大幅提升。根据药监局的部署，将来全部仿制药都必须进行一致性评价，而规定“同品种药品通过一致性评价的企业达到3家以上，在集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种”。目前国内31个省市都已落实该政策。可以预见，随着一致性评价和全国集采的开展，率先通过再评价的前三家企业将瓜分某一市场，拥有该品种的剩余企业则面临出局。

其次，仿制药的质量和疗效将有所保障，原研药被逐步替代。对仿制药一致性评价的技术要求严格参照欧美药品监管法，确保过一致性评价的仿制药的质量和疗效与原研药相当。在此基础上，“对过一致性评价的产品在招标采购和医保支付等方面给予和原研药同等待遇”、“药品专利链接和试验数据保护”等政策为仿制药替代原研药创造了良好的外部环境。在诸多利好条件下，国产仿制药将逐步替代原研药，有望打破原研产品的垄断局面。

最后，受政策驱动或产品质量提升的影响，更多本土企业将进军海外市场。受“支持中国境内企业生产的在欧盟、美国或日本批准上市的药品在中国上市”的政策影响，一些有一定研发实力的企业会利用该政策首先在海外获得认证批文，再向药监局申报一致性评价，借此加快审批进程。此外，过一致性评价的国产仿制药有望实现与原研产品在临床治疗上的相互替代，这大大提高了我国仿制药的国际竞争力。预计将有更多本土企业尝试开拓海外市场来提高产品销量。因此，无论是客观上产品质量的提升，还是主观上借助海外申报加速获批进程，都将促使更多企业进军海外市场。

（文章来源：中国证券报）

㈤ 微孔滤膜用于注射剂滤过的滤膜孔径为0.45~0.8微米.这句话对吗

不对，微孔滤膜抄目前指袭0.2um-10um孔径的，但需要注意的是这里指的孔径不一定是绝对孔径，由于过滤器材材质本身结构不同，有些材质比如说聚醚砜就可以拥有绝对孔径，有些材质比如说聚丙烯就只能称作标称也径了。另外，同样一个过滤器，比方说聚四氟乙烯过滤器用于液体过滤时它的标称就是0.2，但用于气体过滤它的标称就是0.01um了，这主要是由于液体与气体在过滤介质内透过的方式不一样。

㈥ 微孔滤膜蓝色和橙色

微孔滤膜蓝色和橙色：
反光膜，是一种已制成薄膜可直接应用的逆反射材料。利用玻璃珠技术，微棱镜技术、合成树脂技术，薄膜技术和涂敷技术和微复制技术制成。通常有白色、黄色、红色、绿色、蓝色、棕色、橙色、荧光黄色、荧光橙色、荧光黄绿色，国外还有荧光红色和荧光粉色。
产业研究报告网发布的《2022-2028年中国反光膜市场研究与市场前景预测报告》共十二章。首先介绍了反光膜行业市场发展环境、反光膜整体运行态势等，接着分析了反光膜行业市场运行的现状，然后介绍了反光膜市场竞争格局。随后，报告对反光膜做了重点企业经营状况分析，最后分析了反光膜行业发展趋势与投资预测。您若想对反光膜产业有个系统的了解或者想投资反光膜行业，本报告是您不可或缺的重要工具。

㈦ 微孔滤膜孔径0.22和0.45微米分别能过滤什么主要的微孔滤膜孔径就这两种吗我看网上多数都是这两种

0.45微孔滤膜能过滤微米除颗粒和大多数细菌微生物，0.22微孔滤膜可以达到GMP或者药典规定的除菌99.99%的要求。

其他孔径：

3.0-10.0μm：RO脱盐前之保安过滤；

0.6-0.8μm：大剂量注射液、大输液中的微粒过滤，啤酒、饮料过滤，油类光刻胶、喷漆溶剂等的澄清过滤。

(7)注射剂一致性评价滤芯滤膜要求扩展阅读：

注意事项：

1、 为保护延长滤膜的使用寿命,可用同等大小的滤纸或绢绸布(应先用质量浓度20 g·L - 1磺酸钠溶液煮沸绢绸布约30 min，然后用注射用水清洗干净)放在滤膜上,防止滤膜破裂。

2、微孔滤膜之孔径为锥体状,光滑的一面孔径小为正面;粗糙的一面孔径大为反面，安装时应将正面(光面)朝上，反面(暗面)朝下，否则易被杂质阻塞孔径,影响滤速。温度低时应将处理好的滤膜放于与药液温度相同的注射用水中浸泡5～10 min，可避免因温差使滤膜抗拉强度降低而导致破裂现象。

3、用作起泡点的测定：测定起泡点压力可以反映微孔滤膜的孔径大小,这与被滤过的药液质量密切相关，也是保证微孔滤膜质量的一种重要手段。

使用的微孔滤膜应事先放在70℃左右的注射用水中浸泡1 h。将水倾出后再用温注射用水浸泡过夜备用。临用时取出用注射用水淋洗干净，即可装入过滤器中使用安装。时防止滤膜装歪泄漏。

4、若发现微孔滤膜有小洞孔或小裂缝时,可用原不用的破滤膜漂洗干净后烘干，然后撕碎放于少量丙酮的小杯中，搅拌成糊状粘液,将此粘液滴于平放滤膜的小洞孔或小裂缝处，不宜过多粘液覆盖而稍大即可，挥干后则可继续使用而不影响。

㈧ 简述注射剂的质量要求

（1）无菌 注射剂成品中不得含有任何活的微生物。（2）无热原 对于注射量大的、供静脉注射和脊椎腔注射的注射剂必须符合无热原的质量指标。（3）澄明度 按照澄明度检查的规定，应符合规定要求。（4）pH值 一般注射剂要求pH4～9，脊椎腔注射剂要求pH5～8．（5）渗透压 注射剂要求有一定的渗透压。供静脉注射和脊椎腔注射的注射剂应当与血浆渗透压相等或接近。否则，低渗溶液会造成红细胞胀破、溶血；高渗溶液会使红细胞萎缩。（6）安全性 注射剂安全试验包括刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急性毒性试验、长期毒性试验等。（7）稳定性 注射剂要求具有必要的化学稳定性、物理稳定性和生物稳定性。有明确的有效期。

㈨ 尿素如何过滤除菌

采用专门用于注射剂无菌虑过的微孔滤膜即可，滤膜的孔径应在0.22微米以下，一般的材质是聚四氟乙烯。

㈩ 注射剂的制备方法

配制原料的形式：
①以中药中提取的单体有效成分为原料
②以中药中提取的有效部位为原料
③中药中提取的总提取物为原料（现状）
（一）中药材的预处理
药材原料必须确定品种与来源，鉴定符合要求后，预处理（挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌）。
（二）中药注射用原液的制备
1、要求：最大限度地除去杂质，保留有效成分。
2、提取与纯化路线选择依据：
（1）根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质；
（2）结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究；
（3）处方的传统用法、剂量；
（4）制成注射剂后应用的部位与作用时间。
3、用途： 蒸馏法是制备注射用水最可靠最经典的方法。药典要求供蒸馏法制备注射用水的水源应为纯化水，故原水需经过滤、除离子等过程纯化后方可使用。
注射用水的制备工艺流程：
（1）原水处理。原水通常为经过预处理的自来水，其质量应符合国家关于生活饮用水的卫生标准。原水中含有悬浮微粒、可溶性无机盐、有机物、微生物、热原及挥发性气体等杂质，必须经处理成为纯化水后方可作为蒸馏法制备注射用水的水源。原水处理方法有离子交换法、电渗析法和反渗透法。
①离子交换法 离子交换法处理原水是通过离子交换树脂进行的。最常用的离子交换树脂是732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂和717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。一般采用阳离子树脂床、阴离子树脂床、混和树脂床串联的组合方式，在阳离子树脂床后加一脱气塔，除去水中二氧化碳，以减轻阴离子树脂的负担。此法 所得水化学纯度高，比电阻可达100万ω。cm以上，设备简单，节约燃料和冷却水，成本低；离子交换一段时间后树脂老化，出水质量不合格，可用酸碱液将树 脂再生后继续使用。
②电渗析法 电渗析法是依据离子在电场作用下定向迁移和交换膜的选择透过性而除去离子的。此法不需消耗离子交换树脂再生所用的酸和碱，较离子交换法经济，但制得的水纯度较低，比电阻一般为5万～10万ω。cm；
③反渗透法 在u形管内设置一个半透膜，半透膜两侧分别放入盐溶液和纯水，纯水一侧的水分子通过半透膜向盐溶液一侧转移，使盐溶液液面升高，此为渗透过程（osmosis）。两侧液柱的高度差形成的压力即为此盐溶液具有的渗透压。若在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水分子向 纯水一侧渗透，达到盐、水分离，此为反渗透（reverse osmosis）。反渗透法纯化原水一般选用的半透膜膜材为醋酸纤维膜和聚酰胺膜。
（2）蒸馏。小量生产一般用塔式蒸馏水器，主要包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。大量生产时，常用多效蒸馏水器或气压式蒸馏水器。制备注射用水的蒸 馏水器，应安装有效的隔沫装置，以确保不带入热原。（3）注射用水的收集与贮存。弃去初馏液，检查合格后采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统收集，在 80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态下贮存，并于制备12h内使用。 1、物理检查
①外观：安瓿的身长、身粗、丝粗、丝全长等符合规定;外观无歪丝、歪底、色泽、麻点、砂粒、疙瘩、细缝、油污及铁锈粉色等。
②清洁度：将洁净烘干的安瓿，灌入合格的注射用水，封口。经检查合格者用121℃、30分钟热压灭菌，再检查澄明度应符合规定。
③耐热性：将洗净的安瓿，灌注射用水，熔封，热压灭菌后检查安瓿破损率，1～2ml的安瓿不超过l%，5～20ml安瓿不超过2%.
2、化学检查
①耐酸性：取安瓿110支，洗净烘干，灌入0.01mol/l盐酸液至正常装量，封口，剔除含玻璃屑、纤维及白点等异物的安瓿，置121℃热压灭菌30分钟，取出检查，全部安瓿均不得有易见的脱片。
②耐碱性：取安瓿220支洗净，烘干，分别注入0.004%氢氧化钠溶液至正常装量，熔封，剔除含有玻璃屑、纤维及白点等异物的安瓿，121℃热压灭菌30分钟，取出检查，全部安瓿均不得有易见到的脱片。
③中性检查：取安瓿11支，用煮沸过的冷蒸馏水洗净。10支安瓿中注入甲基红酸性溶液至正常装量，熔封。另1支安瓿注入甲基红酸性溶液10ml与0.1mol/l氢氧化钠液0.1ml混合液至正常装量，熔封。将上述10支安瓿121℃热压灭菌30分钟，放冷，取出与未经热压的安瓿内溶液比较，其色不得相同或更深。 （1）稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度。本法适用于原料质量好，小剂量注射剂的配制。
（2）浓配法：将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热溶解过滤后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到规定浓度。本法适用于原料质量一般，大剂量注射剂的配制。
①配成浓溶液可用热处理与冷藏法保证质量，亦称变温法，注射液中的某些高分子杂质，如树脂、鞣质等如未除尽，在水中呈胶体状态，不易凝聚和沉淀，但经加热处理，煮沸30分钟或115℃加热15～20分钟，能破坏其胶体状态而使之凝聚，再在0℃～4℃冷藏24小时，又能降低其动力学稳定性，使沉淀析出，即可滤过除去杂质。
②几种原料的性质不同，溶解要求有差异，配液时可分别溶解，在混合，最后加溶剂至全量。 滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤和精滤。如药液中沉淀物较多时，特别加活性炭处理的药液须初滤后方可精滤。以免沉淀堵塞滤孔。
常用于初滤的滤材有：滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、绒布、尼龙布等。常用的滤器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、滤棒。精滤常用滤器有：垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜及滤器等。砂滤棒适用于大生产初滤（粗滤）；垂熔玻璃滤器G3常压过滤，G4加压或减压过滤，G6灭菌过滤，此类滤器可热压灭菌，用后要用水抽洗，并以清洁液或1%～2%硝酸钠硫酸液浸泡处理；板框压滤机用于大生产预滤；微孔滤膜用于精滤（0.45～0.8μm）或无菌过滤（0.22～0.3μm）。滤过方式有三种：
（1）自然滤过：通常采用高位静压滤过装置。该装置适用于楼房，配液间和储液罐在楼上，待滤药液通过考试,大收集整理管道自然流入滤器，滤液流入楼下的贮液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的静压，促使经过滤器的滤材自然滤过。此法简便、压力稳定、质量好，但滤速慢。
（2）减压滤过装置：是在滤液贮存器上不断抽去空气，形成一种负压，促使在滤器上方的药液经滤材流入滤液贮存器内。
（3）加压滤过装置：系用离心泵输送药液通过滤器进行滤过。其特点是：压力稳定、滤速快、质量好、产量高。由于全部装置保持正压，空气中的微生物和微粒不易侵入滤过系统，同时滤层不易松动，因此滤过质量比较稳定。适用于配液、滤过、灌封在同一平面工作。
不论采用何种滤过方式和装置，由于滤材的孔径不可能完全一致，故最初的滤液不一定澄明，需将初滤液回滤，直至滤液澄明度完全合格后，方可正式滤过，供灌封。 （1）垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。
（2）沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500~300ml/min）
（3）板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。
（4）微孔滤膜：微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。 灌封包括药液的灌注和容器的封口。灌封间是无菌制剂生产的关键区域，其洁净度要求特别严格，应达到100级。
（一）注射液的灌装
为了保证注射剂使用时有足够的剂量，以补偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头在吸液时造成的损失，安瓿中注射液的实际灌注量应等于标示量加上附加量。《中国药典》对注射剂附加量的规定见表10－5（P259）。
灌注时要求做到：
（1）装量准确，每次灌注前必须先校正灌注器容量，试灌若干支，按照《中国药典》规定的“注射剂的装量检查法”进行检查，符合规定后再行灌注；
（2）灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；
（3）药液不可粘附在安瓿颈壁上，以免产生焦头或爆裂。
灌装方法：手工灌装与机器灌装。
常用的灌注器有：手工竖式灌注器、手工横式灌注器、双针或多针灌注器、电动灌封机等。
若需充入惰性气体以防药液氧化时，要让惰性气体完全置换掉安瓿中的空气，一般认为2次充气比1次充气的效果好。
（二）注射液的熔封
1、要求：安瓿的熔封应严密，无缝隙、不漏气；安瓿封口应长短一致，颈端应圆整光滑，无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。
2、方法：
（1）手工熔封：单火焰法与双火焰法，属“拦腰封口” ，小量生产。
（2）机器熔封：多采用自动安瓿灌封机，为顶端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生产时，操作方便，生产效率高。
灌装与封口时，一些主药遇空气易氧化的产品，要通入惰性气体置换安瓿中的空气。常用的有氮气与二氧化碳。 注射剂
按分散系统，注射剂可分为四种类型：
1、溶液型注射剂对于易溶于水且在水中稳定的药物，可制成水溶液型注射剂，如氯化钠注射液、葡萄糖注射液等。有些在水溶液中不稳定的药物，若溶于油，可制成油溶液型注射液，如黄体酮注射液。根据分子量的大小又可将其分为低分子溶液型注射剂和高分子溶液型注射剂。
2、混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效的药物，可制成水或油混悬液，如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。溶剂可以是水，也可以是油或其他非水溶剂。
3、乳剂型注射剂水不溶性液体药物或油性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如静脉注射脂肪乳剂等。
4、注射用无菌粉末注射用无菌粉末亦称粉针，系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中，临用前加入适当的溶剂（通常为灭菌注射用水）溶解或混悬而成的制剂。例如遇水不稳定的药物如青霉素G的Na盐和K盐的无菌粉末。 中药注射剂系指从中药材中提取的有效成分，经采用现代科学技术和方法制成的可供注入体内包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌溶液，以及供临用前配制溶液的灭菌粉末或浓缩液。
注射剂在生产与贮藏期间均应符合下列有关规定：
一、注射剂所用的溶剂包括水性溶剂、植物油及其他非水性溶剂等。最常用的水性溶剂为注射用水，亦可用氯化钠注射液或其它适宜的水溶液。
常用的油溶剂为麻油、茶油等，除应符合各该油项下的规定(见本药典正文)外，并应精制使符合下列规定。
(1)应无异臭、无酸败味；除另有规定外，色泽不得深于黄色6号标准比色液，在10℃时应保持澄明。
(2)碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56。
其他溶剂必须安全无害，用量应不影响疗效。
二、配制注射剂时，可按药物的性质加入适宜的附加剂。附加剂如为抑菌剂时，用量应能抑制注射液内微生物的生长。常用的抑菌剂与用量(g/ml)为0.5%苯酚，0.3%甲酚，0.5%三氯叔丁醇等。加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。注射量超过5ml的注射液，添加的抑菌剂必须特别审慎选择。供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌剂。
三、除另有规定外，容器应符合国家标准中有关药用玻璃容器的规定。容器胶塞应符合有关规定。
四、配制注射液时，灌注的药液必须澄明，容器应洁净干燥后使用。
配制注射用油溶液时，应先将精制的油在150℃干热灭菌1～2小时,并放冷至适宜的温度。
除另有规定外，注射用混悬液中药物的细度应控制在15μm以下，15～20μm（间有个别20～50μm）者不得超过10%。
供直接分装成注射用无菌粉末的原料药应无菌，凡用冷冻干燥法者,其药液应无菌,灌装时装量差异应控制在±4%以内。
五、注射剂在配制过程中，应严密防止变质与污染微生物、热原等。已调配的药液应在当日内完成灌封、灭菌，如不能在当日内完成，必须将药液在不变质与不易繁殖微生物的条件下保存；供静脉及椎管注射用的注射剂，更应严格控制。
六、接触空气易变质的药物，在灌装过程中，容器内应排除空气，填充二氧化碳或氮等气体后熔封。
七、熔封或严封后，可根据药物的性质选用适宜的方法灭菌，必须保证成品无菌。
八、熔封的注射剂在灭菌时或灭菌后，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。
九、注射剂应按规定的条件遮光贮藏。